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这8项关于唐氏综合征的最新研究,你都知道吗?


医佰康

2018-04-09

作者 生物谷

3月21日是“世界唐氏综合征日”。对于平常人来说,这一天可能只是个普通的日子,然而对于唐氏综合征患者及其家庭来说,却是个永远铭记的字符。2011年联合国大会正式将这一天命名为“世界唐氏综合征日”,寓意唐氏患者所具有的独特性21号染色体三体。唐氏综合征目前并没有特别行之有效的治疗方法,所以还是以预防为主。在以往的医学观点中,通常认为高龄孕妇怀上唐氏患儿的风险较大,但从目前的统计结果来看,唐氏患儿的母亲出现了低龄化的趋势。因此孕期女性进行产前筛查对预防唐氏综合征具有极其重要的意义。在此,针对唐氏综合征研究的最新研究进行梳理,以飨读者。

1.Cell子刊:首次分离到初生胚胎干细胞,可用于治疗唐氏综合征
doi:10.1016/j.stemcr.2016.02.005

 

图片来自Jenny Nichols。

 

来自英国的研究者们开发出一些非常早期的胚胎干细胞,他们将其称为“初生”多能性干细胞,这是分离自非常早期的人类胚胎。这是科学家们几十年来的努力成果,该成就能够帮助理解唐氏综合症等遗传疾病的发病机制,并有助于开发新的治疗方法。

“直到如今,我们才能够成功分离这种“naive”的干细胞。虽然此前我们在小鼠水平进行了30年的研究,但是很多人都在质疑这一技术成功的可能性”,来自剑桥大学干细胞中心的研究员Ge Guo说道:“不过,现在我们成功分离并且实现了体外培养”。

这些科学家们的取得的突破在于,他们能够将这部分细胞从囊胚(受精6天之后)中分离出去,此时分离出的初生干细胞没有接受过任何遗传影响,不会朝任何特定的方向分化。

2.Nat Genet:研究发现唐氏综合征和白血病之间的分子联系
doi:10.1038/ng.2949


虽然医生们早就知道,患有唐氏综合征的人在儿童时期发生急性淋巴细胞白血病(ALL)的风险较高,但他们一直无法解释为什么。现在,来自Dana-Farber癌症研究所的科学家已发现了这两个疾病之间的生物学联系。研究成果发表在Nature Genetics志上,该研究报告的主要作者Andrew Lane博士说:一直不清楚为什么唐氏综合症孩子患ALL的风险急剧升高,随着技术的进步,这一问题将迎刃而解。唐氏综合征患者各种健康问题,包括心脏缺陷,呼吸和听力困难,甲状腺疾病风险增加。

这些研究人员扫描了小鼠的B细胞,以确定他们的“分子签名”,即基因活性的模式,以便从小鼠正常的B细胞中区分它们。主要的区别是,在不正常的细胞中,一组蛋白PRC2没有发挥作用。不知为什么,PRC2的缺失在B细胞完全成熟之前,刺激B细胞分裂和增殖。

为了确认PRC2的关闭对患有唐氏综合症的人B-ALL形成至关重要,Lane团队专注于通过PRC2控制的基因。采用两套B-ALL细胞样本,一套来自唐氏综合症患者,一套来自没有症状的患者,他们测量了细胞样本数千种不同基因的活性,寻找两组之间的差异。约100个基因被证明在唐氏综合症组中更为活跃,他们都是在PRC2的控制下。当PRC2沉默,这100个基因会推动细胞生长和分裂。

3.Nat Commun:唐氏综合征中抑制的神经发育和健康并发症相关联
doi:10.1038/ncomms10119


虽然大部分唐氏综合征(Down syndrome)的研究集中于大脑,但一项由约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)生物学家进行的新研究,揭示了该病如何对神经系统独立部分造成妨碍。该部分在健康和长寿方面发挥重要作用。研究论文发表于《自然-通讯(Nature Communications)》期刊,追踪唐氏综合征患者中复杂的生化信号如何导致周围神经系统功能障碍。

Kuruvilla实验室多年来一直在研究周围神经系统,发现唐氏综合征中大量的特定基因产物会妨碍神经生长因子对神经发育的“哺育”。罪魁祸首是RCAN1基因,该基因在唐氏综合征中出现的数量是正常染色体中的3倍。该基因调节钙调磷酸酶(calcineurin)蛋白,使神经生长因子能够刺激神经生长,支持神经元生存。在小鼠模型中,三倍RCAN1会导致神经元和神经生长丢失,减少额外的RCAN1能够改善神经元生存和神经发育。

4.Genet Med:妊娠期唐氏综合征患者的第13与18号染色体异常
doi:10.1038/gim.2011.73


一个新的基于DNA的产前血液测试,这个测试可以鉴定唐氏综合征妊娠,它也能鉴定另外2个染色体异常:18号染色体三体(爱德华兹综合征)和13号染色体三体(巴陶氏症)。此测试可以提供早至10周妊娠妇女的所有这三个缺陷,该妇女已被确定为这些异常的高风险性。

这些是国际上多中心研究的结果,已在线发表在二月二日期刊《医学遗传学》(Genetics in Medicine)上。此研究增加了此测试的已引证的能力(发表在2011年10月《医学遗传学》上的研究),这是通过在62位18号染色体三体孕妇和12位13号染色体三体孕妇中的检查结果,且此测试是目前所做的最大和最全面的研究。与早些时候报道的唐氏综合征孕妇一起,286名三体异常孕妇和1702名正常孕妇包含在此报告中。 

此测试鉴定出100%(59/59)的18号染色体三体孕妇和91.7%(11/12)的13号染色体三体孕妇。相关的假阳性率分别相应为0.28和0.97%。总的来说,测试在17个妇女(0.9%)中未能提供一个临床解释;这些妇女中的三个是18号染色体三体。通过略微提高18号与13号染色体三体的阳性检测精确度,检出率保持恒定,但其假阳性率可低至0.1%。这些研究结果连同从这样大量样本所得的详细信息一起表明,新测试对考虑入侵性测试的妇女将是高度有效的。

5.Lancet:美金刚对唐氏综合征患者痴呆症无效
doi:10.1016/S0140-6736(11)61676-0

 

2012年1月10日,《柳叶刀》在线发表的一项随机安慰剂对照研究显示,美金刚对年龄>40岁的唐氏综合征患者痴呆症无效,提示对阿尔茨海默病有效的药物未必对唐氏综合征患者同样奏效。

英国伦敦国王学院的CliveBallard博士及其同事报告,这项名为“美金刚治疗年龄>40岁的成人唐氏综合征患者的痴呆症(MEADOWS)”的试验共招募了173例受试者,结果在52周的研究中,不论是使用美金刚还是安慰剂,患者的认知功能均下降。不仅如此,虽然两组患者的认知功能下降速度相似,但安慰剂组反而降得略慢于美金刚组。

该研究的受试者为年龄≥40岁的唐氏综合征患者,或不限年龄的唐氏综合征合并痴呆症的患者,来自英国和挪威的4家学习障碍治疗中心。将受试者随机分组,给予剂量递增的美金刚治疗(8周内由5mg/d逐步增至10mg/d,之后维持在10mg/d)或安慰剂治疗。

结果显示,在校正基线评分之后,52周时安慰剂组和美金刚组患者在唐氏综合征注意力、记忆力和执行功能量表(DAMES)上的平均得分改变分别为-1.9和-5.6。两组在适应性行为量表第Ⅰ部分(-1.7vs.-10.7,针对独立功能)和第Ⅱ部分(0vs.1.0,针对富有挑战性的行为)得分的平均变化方面也无显著差异。

上述结果不受痴呆症存在与否的影响。随机分组时,两组患者各有35%被诊断为痴呆症。严重不良事件发生率也无明显的组间差异,安慰剂组和美金刚组分别为7%和11%。

6.Nat Med:母体血液检测判断胎儿是否患有唐氏综合征
doi:10.1038/nm.2312

据美国媒体报道,英国《自然—医学》杂志3月6日刊登的一篇文章称,欧洲一些国家的科学家们能够用化验孕妇血液的方法来判断其体内胎儿是否患有唐氏综合征,这种新方法比现有的化验方式更加简便、安全。

唐氏综合征又称21-三体综合征,是一种染色体结构畸形的疾病,大多数患者的第21对染色体多出一条,表现为智力发育迟缓等。近来,有多个科学研究报告表明,通过对母体血液检测可以判明胎儿是否患有上述疾病。而《自然—医学》的这篇文章则是该课题的最新研究进展。

目前,临床上对胎儿的唐氏综合征筛查通常是通过从孕妇羊水或胎盘中提取样本进行检测来完成的。不过,这些化验方法都存在导致孕妇流产的危险,而验血筛查的方法则能避免这种意外,并且确诊的时间较现有的方式更早。来自塞浦路斯、希腊和英国的科学家们已经通过这种方法筛查出14例唐氏综合征患儿和26例正常胎儿,但要进一步证明它的有效性还需进行更大规模的临床实验。

7.PNAS:唐氏综合征的高分辨率遗传图
doi:10.1073/pnas.0813248106

科学家发现了21号染色体的几个关键区域可能导致唐氏综合征的症状。唐氏综合征是一种影响将近1/800的儿童的一种疾病,它是由于21号染色体的全部或者部分出现遗传重复造成的。这种染色体畸形导致了一些临床症状,包括认知能力和身体发育削弱,以及先天性心脏缺陷和白血病,但是许多造成这些症状的基因仍然未知。

通过研究携带罕见的21号染色体突变的患者,Julie Korenberg及其同事构造了一个高分辨率的图,它发现了很可能导致了唐氏综合征症状的不连续的遗传区域。这组作者报告说他们发现了8个和这些症状有关的基因区域,其中4个造成了先天畸形。这份遗传图也证明了21号染色体的许多曾被认为和该病症状有密切关系的区域(例如单个唐氏综合征一致区)很可能对于该综合征的症状发展并不必要。这组作者说,这项研究可能帮助医生理解唐氏综合征的遗传原因并有助于治疗患者的帮助措施。

8.Nat Neurosci:GABA或可成为唐氏综合征的治疗希望
doi:10.1038/nn1860


唐氏综合征(Downs Syndrome)又称蒙古症,由于此症首先为英国医生Dr.J.L.Down评述,因而得名。唐氏综合征由先天染色体异常引起,患病小孩有特别的外观症状如两眼间距过大,且智力水平低于正常儿童,但目前尚无提高患者智力的药物。 

研究人员在2月号的《自然—神经科学》期刊上报告:阻断唐氏症小鼠的神经传递素抑制剂的功能,可以明显提高其记忆能力。 

唐氏综合征是最常见的人类精神发育迟缓症,缘于人类第23号染色体的三倍繁殖。通常情况下,唐氏综合征患者有陈述性记忆能力的缺失,陈述性记忆是指对事实和事件的记忆能力。对唐氏综合征模式小鼠来说,它们在相当于人类第21号染色体的第16号上出现了三倍繁殖,这种小鼠表现出类似于人类疾病的症状,比如在陈述性记忆能力方面的缺陷。唐氏综合征小鼠的大脑中也表现出过度的抑制性行为,这种行为由神经传递素GABA所控制。 

通过小心减少这类小鼠的抑制功能,Craig Garner和同事缓解了小鼠的陈述性记忆能力缺失。他们在两周的时间里分别用两种抑制GABA受体的药物治疗唐氏综合征小鼠,发现这两种药物均能提高小鼠的陈述性记忆能力,而且在药物治疗停止后,这种提高的能力持续了两个月。研究人员还发现这种增强能力有长期正常化的趋势,这有助于大脑中神经突触力量的变化,而神经突触与学习和记忆能力有关。

 

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